Dados do Trabalho

Título

COMPLEXOS DE RUTÊNIO CONTENDO 1H-INDAZOL SÃO POTENTES E SELETIVOS AGENTES ANTI-T. cruzi ATRAVÉS DA INDUÇÃO DE DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL

Introdução

A doença de Chagas ou Tripanossomíase americana, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi é um grave problema de saúde pública que afeta de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar de descrita há mais de 110 anos, somente dois fármacos nitroheterocíclicos estão disponíveis para tratar a doença, o benzonidazol e o nifurtimox, os quais possuem limitações variadas, entre elas efeitos adversos e cepas resistentes aos tratamentos. Diante do exposto, a busca por moléculas mais eficazes e menos tóxicas é necessária. Nesse contexto, os complexos de Rutênio se inserem como potenciais terapias medicamentosas para tratar diferentes enfermidades entre elas, a negligenciada doença de Chagas.

Objetivo (s)

Avaliar a atividade anti-T. cruzi in vitro dos complexos metálicos cis-[RuCl2(phen)2] (FOR020), cis-[RuCl(indz)(phen)2]+PF6- (FOR022) e cis-[Ru(indz)2(phen)2]2+(PF6-)2 (FOR0E2) e seus mecanismos de ação.

Material e Métodos

A citotoxicidade dos compostos foi avaliada nas linhagens H9c2 e MRC5 pelo método de AlamarBlue e expressa em valores de concentração citotóxica de 50% (CC50). O efeito tripanocida foi investigado a partir da contagem de tripomastigotas viáveis (cepa Y) em câmara de Neubauer e expresso em valores de concentração inibitória de 50% (CI50). Em adição, ensaios de citometria de fluxo utilizando Rodamina123 (marcador de despolarização mitocondrial) e MitoSox (marcador de superóxido mitocondrial) foram realizados em tripomastigotas tratados com o complexo FOR0E2 e a diferença entre os grupos foi avaliada utilizando o teste one way ANOVA e o pós teste de comparação múltipla Newman-Keuls.

Resultados e Conclusão

Apenas o complexo FOR0E2 apresentou atividade citotóxica ou tripanocida nas concentrações avaliadas. O FOR0E2 apresentou valores de CC50 de 24,5 e 17,7 μM para as linhagens MCR-5 e H9c2 respectivamente. Em adição, o complexo FOR0E2 apresentou uma potente e seletiva atividade tripanocida frente as formas tripomastigotas com valor de CI50 de 0,3 μM, sendo mais ativo que o benzonidazol (CI50 = 12,5 μM). Por fim, o tratamento com o complexo FOR0E2 induziu uma significante (p < 0,05) despolarização mitocondrial e aumento na produção de superóxido mitocondrial, indicando a mitocôndria como um alvo-chave do complexo. Os resultados demonstram a potente e seletiva atividade anti-T. cruzi do complexo FOR0E2, sendo esta relacionada à indução de disfunção mitocondrial.

Palavras-chave

1H-indazol; Rutênio; Complexos metálicos; Doença de Chagas.

Agradecimentos

Fiocruz/Bahia, UNEB, SENAI/CIMATEC, IFBA, CNPq, CAPES, PRONEX e FAPESB.