Dados do Trabalho

Título

PROSTAGLANDINA E2 CONTRIBUI PARA A SOBREVIVÊNCIA DA L. braziliensis E FALHA TERAPÊUTICA AO GLUCANTIME

Introdução

O Glucantime é a droga de primeira escolha para o tratamento da leishmaniose no Brasil, porém tem sido observado uma alta taxa de falha terapêutica, chegando a 70% dependendo da forma clínica da doença. A leishmaniose cutânea (LC) decorrente da infecção por L. braziliensis caracteriza-se por uma intensa inflamação cutânea com predomínio de linfócitos, macrófagos e alta produção de IL-1β e TNF. A prostaglandina E2 (PGE2) é um eicosanóide inflamatório derivado do metabolismo do ácido araquidônico pelas duas isoformas das ciclooxigenases, a COX-1 constitutiva e a COX-2 induzida. As funções da PGE2 na resposta imune inata são criticamente dependentes da sua interação com um de seus 4 receptores prostanóides (EP1-4).

Objetivo (s)

Nosso objetivo foi investigar o papel da PGE2 na infecção por L. braziliensis e elucidar sua participação na exacerbada resposta inflamatória e falha terapêutica observada em pacientes com LC.

Material e Métodos

A expressão dos genes PTGS2, PTGER1, PTGER2, PTGER3 e PTGER4 foi determinada por RNAseq nas lesões de paciente LC e pele saudável. Biópsias de pele, obtidas de indivíduos saudáveis e pacientes com LC, foram cultivadas por 72h na presença ou ausência do inibidor seletivo para COX-2, o composto NS398, ou marcadas para COX-2 (imuno-histoquímica). Macrófagos derivados de monócitos foram infectados com L. braziliensis na presença ou ausência do NS398 e cultivados por 2, 48 e 72h. Os níveis de PGE2, TNF, IL-6, IL-1β e IL-10 foram determinados nos sobrenadantes de culturas pela técnica de ELISA.

Resultados e Conclusão

Observamos um aumento da expressão dos genes PTGS2 e PTGER1, PTGER2, PTGER4 nas lesões de LC em comparação a pele saudável. Além disso, a expressão do gene PTGS2 e da proteína COX-2 foram associadas à carga parasitária, gravidade da doença e falha terapêutica. Curiosamente, descobrimos que as células das lesões produzem altos níveis de PGE2 que se correlacionam positivamente com o número de lesões. A neutralização da COX-2 nas células das lesões diminuiu os níveis de TNF, IL-1β e IL-10, enquanto em macrófagos aumentou a atividade microbicida diminuindo a carga parasitária. Nossos resultados sugerem que o aumento da COX-2 e PGE2 estão associados à falha terapêutica devido à sobrevivência do parasito. Além disso, a inibição seletiva da COX-2 pelo composto NS398 mostrou-se capaz de controlar a carga parasitária e a resposta inflamatória in vitro, abrindo assim novas perspectivas para a terapia adjuvante da CL.

Palavras-chave

Falha terapêutica, Leishmaniose Cutânea, PGE2

Agradecimentos

NIH e CAPES